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處方藥

否

暫定24個月。

國產(chǎn)

本品是否會分泌進(jìn)入乳汁尚不清楚，由于本品能與骨骼長期結(jié)合，孕婦及哺乳期婦女禁用本品。

尚無兒童用藥的系統(tǒng)性研究。

參見【用法用量】。

臨床研究表明,本品與常用的抑制細(xì)胞生長藥物(如抗癌藥、利尿藥、抗生素和止痛藥等)同時用藥時未發(fā)現(xiàn)明顯的相互作用。

沒有進(jìn)行過正式的臨床相互作用的研究。由于雙膦酸鹽類藥物與氨基苷同時使用能夠產(chǎn)生降低血鈣的疊加作用,從而導(dǎo)致長期低血鈣。因而建議使用時需格外小心。

本品與其它潛在對腎臟有害的藥物一起使用時,應(yīng)小心謹(jǐn)慎使用。另外,在治療過程中也應(yīng)注意低血鎂的發(fā)生。

本品不得與含鈣或者其它二價陽離子的輸注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使用,應(yīng)使用與其它藥品分開的輸液管進(jìn)行單次靜脈輸注。

對于患有多發(fā)性骨髓瘤患者,如果通過靜脈注射給予二膦酸鹽類藥物(如擇泰?)的同時還使用沙利度胺藥物,此時,可能會增加病人發(fā)生腎功能不全的危險性。

唑來膦酸是一種特異性地作用于骨的雙膦酸鹽化合物。它能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。

雙膦酸鹽化合物對骨組織的選擇性作用依賴于其對礦化骨的高親和性。

作用的分子機(jī)理還不清楚。長期動物研究表明,唑來膦酸可抑制骨吸收,但對骨的形成、骨的礦化及力學(xué)特性沒有不良影響。

臨床研究
以帕米膦酸為對照的臨床研究表明,對于腫瘤引起的高鈣血癥,唑來膦酸能降低血清鈣和尿液中的鈣排泄量。

唑來膦酸4mg組給藥10天后的完全緩解率是88.4%,唑來膦酸8mg組為86.7%,帕米膦酸組為69.7%。唑來膦酸兩個劑量組的療效沒有顯著差異,但是,唑來膦酸組和帕米膦酸鈉組之間有顯著性的統(tǒng)計學(xué)差異。唑來膦酸8mg組中低血鈣癥的發(fā)生頻率較高。

單劑使用本品,有一半的病例在給藥后4天內(nèi)升高的血鈣濃度降低至正常值范圍之內(nèi)。唑來膦酸組的高鈣血癥復(fù)發(fā)的中位時間是30-40天,而帕米膦酸組為20-22天。

血鈣重又升高的患者(>2.9mmol/l)再次治療的緩解率(完全緩解率)為52%,只對8mg本品劑量組進(jìn)行了該項指標(biāo)的研究。由于沒有數(shù)據(jù)可與4mg劑量組進(jìn)行比較,所以8mg劑量的緩解率是否更好尚不清楚。

分布
在初始24小時內(nèi)，給藥量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滯留在骨組織中。

唑來膦酸與血細(xì)胞沒有親和性，與血漿蛋白的結(jié)合性也較低(大約為22%)，而且不依賴于唑來膦酸的濃度。

將注射時間從5分鐘增加到15分鐘，在注射結(jié)束時，唑來膦酸濃度降低了30%，但對AUC沒有影響。與其它雙膦酸鹽化合物相比，患者間唑來膦酸的藥代動力學(xué)參數(shù)變化較大。

代謝
唑來膦酸在體外不抑制人P450酶，不發(fā)生代謝。通過腎臟排泄。緩慢地從骨組織中釋放進(jìn)入全身循環(huán)，通過腎清除，半衰期(t1/2γ)至少為167小時。全身的清除率是5.6±2.5升/小時，不依賴于劑量，也不受性別、年齡、人種和體重的影響。

消除
靜脈給藥的唑來膦酸通過兩個階段消除:以0.23小時(t1/2β)的半衰期從全身循環(huán)中快速二相消除;1.75小時(t1/2α)，然后是一個長期消除階段。

特殊臨床狀態(tài)下的藥代動力學(xué)

高鈣血癥患者
沒有關(guān)于唑來膦酸對高鈣血癥患者的藥代動力學(xué)的研究數(shù)據(jù)。

肝功能不全患者
沒有關(guān)于唑來膦酸對肝功能不全患者的藥物動力學(xué)的數(shù)據(jù)。唑來膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，糞便中含有小于給藥量3%的殘留物。這表明肝臟在唑來膦酸的藥代動力學(xué)中不起作用。

腎功能不全患者
嚴(yán)重腎功能不全患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)非常有限。

用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥(HCM)。

本品的不良反應(yīng)與其它雙膦酸鹽報告的不良反應(yīng)相似,約在1/3患者中出現(xiàn)。最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀(約9%),包括骨痛(9.1%)、發(fā)熱(7.2%)、疲乏(4.1%)、寒戰(zhàn)(2.8%)以及關(guān)節(jié)痛和肌痛(約3%)。目前尚沒有這些不良反應(yīng)可逆性的信息。

腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀的血漿磷酸鹽水平降低(約20%的患者)。約3%的患者會出現(xiàn)無癥狀的低鈣血癥。

已經(jīng)有報道,在靜脈輸注Zometa.后會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),如惡心(5.8%)和嘔吐(2.6%)。也會有小于1%的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應(yīng),如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。

在約1.5%的使用Zometa4mg治療的患者中報告有厭食。

觀察到少量皮疹或瘙癢病例(低于1%)。

與其它雙磷酸鹽類藥物一樣,在大約1%的患者中報告有結(jié)膜炎的癥狀。

一些報道指出本品可引起腎功能損害(2.3%),然而該患者群體的其它危險因素也有損害腎功能的可能。在安慰劑對照組的臨床試驗中,唑來膦酸組5.2%患者出現(xiàn)嚴(yán)重貧血(Hb<8.0g/dl),安慰劑組為4.2%。

在臨床研究中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng),主要是在長期給予唑來膦酸后發(fā)生的。

根據(jù)發(fā)生頻率列出不良反應(yīng)。最常見的在先。采用下列發(fā)生率評估:
很常見:≥10%,常見:≥1%-<10%,少見:≥0.1%-<1%;偶發(fā):≥0.01%-<0.1%;罕見:<0.001%(包括個例)。

血液和淋巴系統(tǒng)
常見:貧血
少見:血小板減少,白細(xì)胞減少癥
罕見:全血細(xì)胞減少

神經(jīng)系統(tǒng)
常見:頭痛、感覺錯亂
少見:頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫

精神障礙
常見;睡眠失調(diào)少見:焦慮
罕見:精神混亂

眼部
常見:結(jié)膜炎
少見:視覺模糊
罕見:葡萄膜炎,鞏膜外層炎

胃腸道
常見:惡心、嘔吐、食欲減退、便秘
少見:腹瀉、腹痛、消化不良、胃炎、口干呼吸、胸部和縱隔
少見:呼吸困難、咳嗽

皮膚和皮下組織
常見:多汗癥
少見:搔癢癥、皮疹(包括紅斑狀和斑點皮疹)

骨骼肌、結(jié)締組織和骨
常見:骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身性疼痛、關(guān)節(jié)僵直
少見:肌肉痙攣

心血管系統(tǒng)
常見;高血壓
不常見:低血壓
罕見:心動過緩

腎和泌尿系統(tǒng)
常見:腎功能損害
少見:急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿免疫系統(tǒng)
少見:過敏反應(yīng)
罕見:血管神經(jīng)性水腫

全身和給藥部位
常見:發(fā)燒、流感樣癥狀(包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅)、外周水腫、乏力
少見:注射部位反應(yīng)(包括疼痛、刺激、紅腫、硬化),胸痛、體重增加

實驗室檢查異常
很常見:低磷血癥
常見:血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血癥
少見:低鎂血癥、低鉀血癥
罕見:高鉀血癥、高鈉血癥

上市后:

本品上市后的使用過程中報告有以下不良反應(yīng)。由于這些報告來自人數(shù)不確定的人群,且屬于混雜因子,因此不可能可靠地評價這些事件的發(fā)生率或者建立與藥物暴露量的因果關(guān)系。

有很少病例報告:應(yīng)用雙膦酸鹽治療的患者發(fā)生骨壞死(主要是頜骨壞死),大多數(shù)此類患者伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨壞死的發(fā)生有多種危險因素存在,包括癌癥疾病本身、合并治療(如化療、放射治療和皮質(zhì)激素)與并發(fā)癥(如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病)。盡管原因還不能肯定,治療過程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療。

在非常罕見的情況下,報道出現(xiàn)了以下的不良事件:低血壓導(dǎo)致暈厥或循環(huán)衰竭(主要發(fā)生于有潛在風(fēng)險因素的患者中)、心房顫動、嗜睡、支氣管收縮、過敏性反應(yīng)/休克、蕁麻疹、鞏膜炎和眼眶炎。

大腸癌,大腸惡性腫瘤,惡性腫瘤引起的高鈣血癥,高鈣血癥

對唑來膦酸、其它雙膦酸鹽或本品任何成份過敏者禁用、妊娠期、哺乳期婦女禁用。

使用本品前,必須確?；颊哂凶銐虻难a(bǔ)液量。

開始擇泰治療后,必須注意監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)高鈣血癥相關(guān)代謝參數(shù),如血清鈣、磷、鎂以及肌酐水平。如果發(fā)生低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥,可能需要短期補(bǔ)充治療。未經(jīng)治療過的高鈣血癥患者通常伴有某種程度的腎功能受損,因此應(yīng)考慮密切監(jiān)視腎功能。

擇泰含有的活性成份與Aclasta(唑來膦酸)藥物的活性成份是一樣的,因此,使用擇泰進(jìn)行治療的病人不得同時使用Aclasta進(jìn)行治療。

HCM患者出現(xiàn)腎功能惡化的跡象時,應(yīng)適當(dāng)考慮對擇泰的潛在利益是否超過可能面臨的風(fēng)險加以評估。

如果為預(yù)防骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨相關(guān)事件,醫(yī)生應(yīng)考慮到擇泰療效需要2-3月開始出現(xiàn)。已經(jīng)有關(guān)于雙膦酸鹽并發(fā)腎功能不全的報告?？梢鹉I功能惡化的潛在因素包括脫水、治療前已有腎功能損害、多療程應(yīng)用擇泰或其他雙膦酸鹽以及腎毒性藥物、或者輸注時間短于目前推薦時間。雖然擇泰4mg靜脈輸注不少于15分鐘能降低這種危險,但是仍然有可能發(fā)生腎功能不全。已經(jīng)有報道在開始給予擇泰藥物或單次給予擇泰藥物后,病人就出現(xiàn)了腎功能惡化的癥狀、進(jìn)而發(fā)展成腎衰和腎透析。一些長期使用推薦劑量擇泰?來預(yù)防骨相關(guān)事件的患者亦有可能發(fā)生血清肌酐升高,盡管其發(fā)生頻率較低。

每劑擇泰使用前均應(yīng)測定患者的血清肌酐水平。在輕-中度腎功能受損的骨轉(zhuǎn)移患者的治療初期,推薦使用更低劑量的擇泰。對于在治療過程中出現(xiàn)腎功能惡化的患者,僅當(dāng)肌酐水平恢復(fù)到基礎(chǔ)值的10%以內(nèi)才能繼續(xù)使用擇泰。

考慮到包括擇泰在內(nèi)的雙膦酸鹽對于腎功能的潛在影響,由于缺乏嚴(yán)重腎損害患者(在臨床研究中,其定義分別是:HCM患者血清肌酐≥400μmol/l或≥4.5mg/dl,惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者血清肌酐≥265μmol/l或≥3.0mg/dl)的大規(guī)模臨床安全數(shù)據(jù),同時嚴(yán)重腎損害患者(肌酐清除率<30ml/dl)的基礎(chǔ)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)也很有限,因此對于嚴(yán)重腎損害患者不推薦使用擇泰。

由于嚴(yán)重肝功能不全患者的臨床數(shù)據(jù)有限,因此沒有對這些患者特別的建議。

對于有心衰危險的患者應(yīng)避免補(bǔ)液過多。

對于同時使用雙膦酸鹽和氨基苷藥物的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視血鈣濃度,因為這兩類藥物對血鈣的降低將產(chǎn)生疊加作用,可導(dǎo)致長期低血鈣。

在治療方案內(nèi)包含雙膦酸鹽的惡性腫瘤患者中,已有頜骨壞死的報道。這些患者中多數(shù)還接受化療和激素治療。大部分病例還進(jìn)行過口腔治療,如拔牙。他們中許多人伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。

上市后經(jīng)驗和文獻(xiàn)資料表明更高的下頜骨壞死發(fā)生率與腫瘤類型(晚期乳腺癌,多發(fā)性骨髓瘤)和牙齒狀態(tài)(拔牙、牙周疾病和包括義齒不適合在內(nèi)的局部損傷)有關(guān)。

腫瘤患者應(yīng)該保持良好的口腔衛(wèi)生,并且在患者使用雙膦酸鹽之前,應(yīng)考慮進(jìn)行預(yù)防性口腔檢查或牙科治療。

在治療過程中,這些患者應(yīng)盡可能避免介入性口腔治療。對于在接受雙膦酸鹽治療時發(fā)生頜骨壞死的患者,口腔科手術(shù)可能令病情惡化。對于需要口腔治療的患者,沒有數(shù)據(jù)提示停止雙膦酸鹽治療能否降低頜骨壞死的危險。主治醫(yī)師應(yīng)根據(jù)每例患者的個體利益/風(fēng)險評估,得出臨床判斷并制定治療計劃。

根據(jù)上市后經(jīng)驗,有報告稱使用雙膦酸鹽類藥物的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的、偶發(fā)性的骨、關(guān)節(jié)和/或肌肉痛,但此類報告罕見。而這類藥品就包括擇泰(唑來膦酸)。在開始治療后,此類癥狀發(fā)作時間從一天到幾個月不等。大多數(shù)患者在停藥后癥狀緩解,當(dāng)再次使用同樣藥品或其他雙膦酸鹽時,癥狀還會出現(xiàn)。