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否

24個(gè)月

國(guó)產(chǎn)

妊娠
根據(jù)培美曲塞的作用機(jī)制，妊娠婦女接受培美曲塞時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)胎兒的傷害。尚未在妊娠婦女中開(kāi)展充分的培美曲塞對(duì)照試驗(yàn)。存小鼠中，培美曲塞有胚胎毒性、胎兒毒性和致畸性、在器官發(fā)生過(guò)程中，小鼠接受培美曲塞重復(fù)腹腔給藥，可導(dǎo)致鼠胎畸形（距骨和顱骨骨化不全；以mg/m2計(jì)，大約為推薦人靜脈給藥劑量的1/833）和腭裂（以mg/m2計(jì)，大約為推薦人靜脈給藥劑量的1/33）。胚胎毒性可表現(xiàn)為胚胎死亡增加和產(chǎn)仔數(shù)下降，如果在妊娠中使用培美曲塞，或如果患者在使用該藥過(guò)程中妊娠，應(yīng)向患者告知對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，應(yīng)建議有生育可能的女性在培美曲塞治療過(guò)程中使用有效的避孕措施以避免妊娠。
哺乳期婦女
尚不清楚培美曲塞是否能從乳汁中分泌，南于許多藥物會(huì)從乳汁中分泌，而且培美曲塞可能會(huì)對(duì)哺乳嬰兒產(chǎn)生潛在的嚴(yán)重不良反心，在充分考慮藥物對(duì)母親的重要性后，應(yīng)決定中止哺乳或中止藥物。

在I期和II期臨床研究中，分別有32例和72例復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤兒科患者接受了靜脈輸注培美曲塞（靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期，在每周期的第1天給藥）。所有患者在給藥前予以補(bǔ)充維生素B12、葉酸并給予地塞米松作為預(yù)治療。I期劑量遞增研究中確定的最大耐受劑量為1910mg/m2。該劑量（或12個(gè)月以下患者給予60mg/kg）在II期臨床研究中也得以評(píng)估，納入的兒童患者包括復(fù)發(fā)和頑同性骨肉瘤、尤文氏肉瘤/周?chē)窠?jīng)上皮樣瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、室管膜細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤/幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤或非腦干的高

已知培美曲塞通過(guò)腎臟大量排泄，因此在腎功能損害患者中，發(fā)生不良藥物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)升高。因?yàn)槔夏昊颊吒赡軙?huì)發(fā)生腎功能下降，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇劑量。建議在培美曲塞給藥時(shí)進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。除對(duì)所有患者給予的減量建議外，不需要在65歲或以上患者中降低劑量（見(jiàn)【用法用量】）。
在非小細(xì)胞肺癌的一線治療的臨床試驗(yàn)中．37.7%的培美曲塞加順鉑治療患者的年齡≥65歲，這些患者中的3/4級(jí)嗜中性粒細(xì)胞減少多于年齡小于65歲的患者（分別為19.9%和12.2%）。在意向治療人群中的＜65歲患者中，總生存時(shí)間的HR為0.96(9

1.化療藥物-順鉑不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)，培美曲塞也對(duì)所有鉑類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
2.維生素－同時(shí)給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。
3.細(xì)胞色素P450酶對(duì)藥物代謝－體外肝微粒體蛋白中研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導(dǎo)致通過(guò)CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒(méi)有進(jìn)行研究觀察培美曲塞對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的影響。因?yàn)?，如果按照推薦的給藥日程（每21天1次），培美曲塞對(duì)任何酶均無(wú)明顯誘導(dǎo)作用。
4.阿司匹林－給予低到中等劑量（每6小時(shí)325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。高劑量的阿司匹林對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。
5.布洛芬－腎功能正?；颊撸悸宸颐咳談┝繛?00mg，4次/日時(shí)，可使培美曲塞的清除率降低20%(AUC增加約20%)。更高劑量的布洛芬對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)影響目前還不清楚。
6.培美曲塞主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時(shí)給予對(duì)腎臟有危害的藥物會(huì)延遲培美曲塞的清除，同時(shí)給予增加腎小管負(fù)擔(dān)的其他藥物（如丙磺舒）也可能延遲培美曲塞的清除。
7.對(duì)于腎臟功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時(shí)用藥（400mg，4次/日），但是對(duì)于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之間）的患者，培美曲塞與布洛芬同時(shí)使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用培美曲塞治療前2天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類(lèi)抗炎藥。
8.長(zhǎng)半衰期的非甾體類(lèi)抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應(yīng)用培美曲塞治療前5天、用藥當(dāng)天和用藥后2天，也要中斷非甾體類(lèi)抗炎藥的治療。如果一定要應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥，一定要密切監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。

1.培美曲塞過(guò)量的報(bào)告很少。報(bào)告的毒性包括嗜中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹。藥物過(guò)量的預(yù)期并發(fā)癥包括骨髓抑制，可表現(xiàn)為嗜中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。此外，也可見(jiàn)到伴或不伴發(fā)熱的感染、腹瀉和粘膜炎。如果發(fā)生藥物過(guò)量，治療醫(yī)生應(yīng)根據(jù)需要采取常規(guī)的支持治療措施。
2.在臨床試驗(yàn)中，允許使用亞葉酸治療持續(xù)時(shí)間≥3天的CTC4級(jí)白細(xì)胞減少、持續(xù)時(shí)間≥3天的CTC4級(jí)嗜中性粒細(xì)胞減少，如果發(fā)生CTC4級(jí)血小板減少、3級(jí)血小板減少伴發(fā)的出血或3、4級(jí)粘膜炎，應(yīng)立即使用亞葉酸治療。推薦靜脈使用亞葉酸的劑量和方案：100mg/m2靜脈給藥一次，然后為亞葉酸50mg/m2每6小時(shí)靜脈給藥一次，治療8天。
尚不清楚培美曲塞是否能通過(guò)透析清除。

1.培美曲塞是一種多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，通過(guò)破壞細(xì)胞復(fù)制所必須的關(guān)鍵的葉酸依賴(lài)性代謝過(guò)程，從而抑制細(xì)胞復(fù)制。體外研究顯示，培美曲塞是通過(guò)抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶(GARFT)的活性發(fā)揮作用，這些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的關(guān)鍵性葉酸依賴(lài)性酶。培美曲塞通過(guò)還原型葉酸載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞。一旦進(jìn)入細(xì)胞，培美曲塞就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸形式存留于細(xì)胞內(nèi)成為T(mén)S和CARFT的更有效的抑制劑。多谷氨酸化存腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間和濃度依賴(lài)性過(guò)程，而在正常組織內(nèi)程度相對(duì)較低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，從而也就延長(zhǎng)了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。
2.臨床前試驗(yàn)表明，培美曲塞在體外抑制間皮瘤細(xì)胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生長(zhǎng)。使用MSTO-211H間皮瘤細(xì)胞系進(jìn)行的試驗(yàn)表明，培美曲塞與順鉑聯(lián)用具有協(xié)同作用。
3.對(duì)接受培美曲塞單藥治療，未接受葉酸和維生素B12的補(bǔ)充治療的患者，采用絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)進(jìn)行了群體荮效學(xué)分析。根據(jù)ANC最低值測(cè)量，血液學(xué)毒性的嚴(yán)重程度與培美曲塞全身暴露量或曲線下面積相關(guān)，研究中也發(fā)現(xiàn)，如果患者基線時(shí)的胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么ANC最低值更低。補(bǔ)充葉酸和維生素B可以降低這兩種物質(zhì)的濃度。經(jīng)過(guò)培美曲塞多周期治療后，培美曲塞暴露對(duì)ANC最低值沒(méi)有蓄積影響。
培美曲塞暴露量(AUC)為38.3-316.8μg·hr/mL，ANC下降至最低點(diǎn)的時(shí)問(wèn)約為8-9.6天。在相同暴露范圍內(nèi)，經(jīng)過(guò)最低點(diǎn)后ANC在4.2-7.5天恢復(fù)至基線水平。
4.致癌性、致突變性、生育力損害
尚未開(kāi)展培美曲塞的致癌性研究：在小鼠骨髓體內(nèi)微核試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)培美曲塞具有誘裂變性，但在多種體外試驗(yàn)中（Ames試驗(yàn)、CHO細(xì)胞分析），培美曲塞沒(méi)有致突變性；
雄性小鼠接受≥0.1mg/kg/天的靜脈給藥后（以mg/m2計(jì)，大約為人類(lèi)推薦劑量的1/1666），可導(dǎo)致生育力下降、精子減少和睪丸萎縮。
男性生育患者用藥見(jiàn)“注意事項(xiàng)”，女性患者用藥見(jiàn)“孕婦及哺乳期婦女用藥”。

以下藥代信息來(lái)自國(guó)外人群研究結(jié)果。
1.吸收
在426例不同實(shí)體瘤癌癥患者中，評(píng)估了培美曲塞單藥劑量范圍為0.2-838mg/m210分鐘以上靜脈輸注后的藥代動(dòng)力學(xué)。培美曲塞的總?cè)肀┞读?AUC)和血漿峰濃度(Cmax)的升高與劑量成比例。經(jīng)多個(gè)治療周期后，培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有變化。
2.分布
培美曲塞的穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1升。體外試驗(yàn)表明，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81%，且不受腎功能損害程度的影響。
3.代謝和排泄
培美曲塞代謝程度不高，主要通過(guò)腎臟由尿清除，在給藥后前24小時(shí)內(nèi)，70%-90%的劑量以原形回收。當(dāng)腎功能下降時(shí)，清除率下降，暴露量(AUC)升高。在腎功能正常（肌酐清除率90mL/min）的患者中，培美曲塞的總?cè)砬宄蕿?1.8mL/min，消除半衰期為3.5小時(shí)。
4.在對(duì)照試驗(yàn)和單臂試驗(yàn)中的大約400例患者中，研究了特殊人群中的培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)。
(1)年齡影響
在26-80歲范圍內(nèi)，沒(méi)有觀察到年齡對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
(2)性別影響
男、女患者的培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有差異。
(3)種族影響
在高加索人和非洲裔患者之間培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)是相似的。尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)比較其它種族組間的藥代動(dòng)力學(xué)。
(4)肝功能不全的影響
AST、ALT或總膽紅素升高對(duì)培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。但尚未在肝功能損害患者中進(jìn)行研究。
(5)腎功能不全的影響
在培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)分析中包括了127例腎功能下降的患者。當(dāng)腎功能下降時(shí)，培美曲塞的血漿清除率下降，并導(dǎo)致全身暴露量升高。與肌酐清除率為100mL/min的患者相比，肌酐清除率為45、50和80mL/min的患者的培美曲塞的全身總暴露量(AUC)分別升高65%、54%和13%（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【用法用量】）。
5.兒童患者
(1)布洛芬的影響
在腎功能正常的患者中，布洛芬400mg每日4次給藥可使培美曲塞的清除率降低大約20%(AUC升高20%)。尚不清楚更大劑量布洛芬對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)的影響（見(jiàn)【藥物相互作用】）。
(2)阿司匹林的影響
服用低、中劑量的阿司匹林（325mg每6小時(shí)一次）不影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。尚不清楚更大劑量的阿司匹林對(duì)培美曲塞藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
(3)順鉑的影響
順鉑不影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)，培美曲塞也不影響總鉑的藥代動(dòng)力學(xué)。
(4)維生素的影響
合并使用口服葉酸或肌肉注射B12不影響培美曲塞的藥代動(dòng)力學(xué)。
6.經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物
根據(jù)人肝微粒體體外試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)，對(duì)于經(jīng)CYP3A、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2代謝的藥物的代謝性清除，培美曲塞不會(huì)產(chǎn)生具有臨床意義抑制作用。

本品適用于與順鉑聯(lián)合治療無(wú)法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤.

培美曲塞可以引起骨髓抑制包括中性粒細(xì)胞血小板減少和貧血骨髓抑制是常見(jiàn)的劑量限制性毒性

惡性胸膜間皮瘤,惡性胸膜間皮瘤

禁用于對(duì)培美曲塞或藥品其他成份有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者.

1.接受培美曲塞治療同時(shí)應(yīng)接受葉酸和維生素B的補(bǔ)充治療可以預(yù)防或減少治療相關(guān)的血液學(xué)或胃腸道不良反應(yīng)
2.所有準(zhǔn)備接受培美曲塞治療的患者用藥前需完成包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血細(xì)胞檢查和血生化檢查給藥后需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞最低點(diǎn)及恢復(fù)情況臨床研究時(shí)每周期的開(kāi)始第天和第天需檢查上述項(xiàng)目患者需在中性粒細(xì)胞≥/mm血小板≥,cells/mm肌酐清除率≥ml/min時(shí)才能開(kāi)始培美曲塞治療
3.培美曲塞只建議用0.9％的氯化鈉注射液（不含防腐劑）溶解稀釋培美曲塞溶液配好后應(yīng)用.
4.0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml靜脈滴注超過(guò)10分鐘
5.配好的培美曲塞溶液置于冰箱冷藏或置于室溫?zé)o需避光其物理及化學(xué)特性小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定
6.禁用于對(duì)培美曲塞或藥品其他成分有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者.